Les cellules souches de l'intestin sont des cellules souches
dites épithéliales. Elles appartiennent à des tissus à renouvellement
rapide, c'est à dire que l'épithélium est sans cesse renouvelé et les transit
amplifying progenitor (TA), qui sont des cellules progénitrices se
doublent environ 7 fois et puis se
différencient. Les tissus intestinaux assurent une protection vis à vis
de l'extérieur.
Pour pouvoir visualiser ces cellules on
utilise des marqueurs et notamment les marqueurs MSI-1, CD-24 et KIT.
On distingue dans l'intestin des villosités,
qui sont des aspérités de la surface interne, elles permettent d'augmenter la
surface d'échange et donc de facilité l'absorption des nutriments, et des
cryptes qui sont des invaginations épithéliales à la base des cryptes
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| Source: Thèse de Mr Guillaume Chatel |
Les niches
de l'intestin
.
Les avis
divergent quant aux nombres de cellules souches par cryptes et deux théories
s'opposent :
Une
théorie monoclonale, soutenue par Winton (1988) et Wong (2000). Cette théorie
soutient qu'il n'y a qu'une cellule souche par crypte. Pour démontrer cela, ils
ont induit une mutation chez une cellule souche mère et ils ont constaté que
toutes les cellules filles possédaient cette mutation. Cela signifie que toutes
ces cellules filles proviennent d'une même cellule mère.
La
seconde théorie qui soutient qu'il y a plusieurs cellules souches par crypte,
environ 5,6, est énoncé par Potten (1990). Pour vérifier cela, des tests ont
été effectué sur des souris. L'ADN est méthylé ce qui permet de le suivre au
cours du temps, les cellules souches comme elles sont en division active sont
les premières a être touchées, il s'avère qu'il y en a plusieurs par crypte.
Cependant
les deux théories s'accordent pour dire qu'il n'y a qu'une cellule souche
ancestrale par crypte. Ces cellules deviennent inactives une fois un grand
nombre de cellules souches créées.
Ces cellules
souches donnent naissance à environ 20 TA par cryptes. Les TA vont alors se
différencier en 4 types cellulaires (vus précédemment).
Comme
pour toutes niches, celles de l'intestin comportent matrice extracellulaire,
vaisseaux sanguin mais aussi des neurones, des lymphocytes intra-épithéliaux et
des fibroblaste pré-cryptaux. Ces derniers joueraient un rôle dans la
communication cellulaire.
Ils
secréteraient des facteurs tels que HGF (hepatocyte growth factor), TGF β (
transforming growth factor) et FGF7 (fibroblast growth factor) appelé
auparavant KGF ( keratinocycle growth factor )
D'autres
facteurs pourraient être sécrétés par des cellules voisines, des facteurs de
croissance PDGF ( platelet-derived growth factor ), SHH (sonic hedgehog )
intestinal, IHH (intestinal hedgehog ), BMP-4 ( bone morphogenic protein-4 ),
FKJ-6 (Forkhead -6), WNT ( wingless integration site ), NOTCH ( encoche en
anglais ) et un facteur de transcription NKX3-3.
WNT
est exprimé par les cellules entourant la crypte seulement dans la base de la
crypte, il joue un rôle dans la prolifération et la différenciation des
cellules souches le long des villosités.
BMP-4 peut
inhiber et effectuer un contrôle négatif sur WNT, ce qui va permettre la
régulation de la différenciation des cellules souches. C'est ce même WNT qui va
stimuler BMP-4. Ce dernier joue un rôle dans l'adhésion cellulaire.
IHH, exprimé
par l’épithélium des villosités, contrôle aussi BMP-4.
Du
fait de l’absence de WNT dans le haut des cryptes, c'est NOTCH qui semble
permettre la différenciation cellulaire. NOTCH semble aussi inhiber WNT.
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| Source : thèse Camille Bismuth |
Les différents voies
La voie WNT
Les WNT sont
une famille de glycoprotéines, facteurs de croissance qui joue un rôle dans le
développement embryonnaire, et entretient le renouvellement des tissus adultes
comme énoncé précédemment. La voie WNT est la voie qui permet la transduction
du signal WNT.
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| Souce: Thèse de Mr Guillaume Chatel |
Voie
active :WNT va se lier au récepteur Frizzled (Frz ), le complexe, WNT,
FRZB et LRP va alors activer une protéine situé dans le cytoplasme :
Dishevelled ( Dsh ).
Dsh va alors
inhiber la fonction GSK3. GSK3 appartient à un complexe cytoplasmique de 4
protéines : Axine, β-caténine, APC et 3 kinases GSK3β, PKA, CKI. Si
GSK3 se retrouve inhibé par Dsh il va alors être dégradé et la β-caténine est
stabilisée en facteur de transcription et quitte le complexe cytoplasmique pour
aller vers le noyau. Dans le noyau, elle s'associe aux protéines TCF/LEF
activant ainsi l'expression des gènes cibles de la voie WNT.
Voie
inactive : En générale, WNT ne se fixe pas au complexe vu précédemment, de
ce fait Dsh n'est pas activé et GSK3
n'est pas dégradé, c'est la β-caténine qui est phosphorylée au niveau des
N-terminaux par les kinases. Cette
phosphorylation entraine alors l'ubiquinitation de la β-caténine par β-TRCP qui
a reconnu préalablement l'ubiquitine ligase E3. La β-caténine va alors se
dégrader dans le protéasome
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| Source: Thèse de Mr Guillaume Chatel |
La voie
WNT joue un rôle sur la prolifération des cellules souches, son activité
est maximale à la base des cryptes.
La
voie TGF- β/BMP
La voie TGF- β est impliquée dans la prolifération et la différenciation cellulaire.
Activin/inhibin/nodal/myostatin
BMP
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| Source: Thèse de Mr Guillaume Chatel |
La
transduction du signal implique 2 récepteurs, de type I et II.
Le ligand se
fixe aux récepteurs, le type II qui va phosphoryler le type I. La propagation
du signal passe par la protéine SMAD phosphorylée par la suite.
Il existe 3
classes de protéines SMAD : R-SMAD, CO-SMAD et I-SMAD.
R-SMAD va
être phosphorylé, formant ainsi un complexe dans le cytoplasme. Cela va
entraîner une localisation nucléaire des SMAD qui vont, avec l'aide de
cofacteurs ou facteurs de transcriptions activer les gènes cibles. I-SMAD à un
rôle inhibiteur de la voie. SMAD 2,3 sont spécifiques à TGF- β et SMAD1,5,8 à
BMP
Ces
ligands sont exprimés dans les villosités
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